Analyses for Dysfunctional Fibrinogenemias and Hypo/Afibrinogenemias : Abnormality of Function and Synthesis of Fibrinogen

フィブリノゲン(Fibrinogen:Fbg)は,血液凝固 反応の最終段階でトロンビンの作用によりフィブリン (Fibrin:Fbn)に変化し止血に関与する分子量340 kDaの糖タンパクであり,健常人血漿中には180-350 mg/dl存在する。Fbgは肝細胞において,Aα鎖(ア ミノ酸数610個,分子量67kDa),Bβ鎖(461個,56 kDa),γ鎖(411個,47.5kDa)の3種のポリペプチ ドとして合成されたものが,第1段階としてポリペプ チド間S-S結合により(Aα・Bβ・γ)複合体とな り,第2段階としてそれらがN末端領域のS-S結合 により2量体(Aα・Bβ・γ)に組み立てられ肝細 胞から分泌される。これらAα鎖・Bβ鎖・γ鎖を コードするFbg遺伝子は第4染色体長腕のそれぞれ 28.2,28.3,28.1に存在している。2量体であるFbg は1分子中に58個のシステイン(Cys)を有し,その 全てが同一ポリペプチド鎖内(Aα;2個,Bβ;6 個,γ;4個)あるいは各ポリペプチド鎖間(AαAα;1個,γ-γ;2個,Aα-Bβ;6個,Aα-γ;4 個,Bβ-γ;4個)で計29個の S-S結合を成している。 Fbg分子の電子顕微鏡による観察では,3つの領域 (region)とそれをつなぐ構造(coiled-coil connectors)が認められ,中央に存在し2量体形成部位であ るN末端側はE領域と呼ばれており,両側に対称に 広がるC末端側はD領域と呼ばれている(図1) 。 Fbg欠損症のモデル動物としてFbg Aα鎖ノック アウトマウスが1995年 ,Fbg γ鎖ノックアウトマウ スが2000年に作成された。Aα鎖ノックアウトマウス では,マウスは子宮内で死亡することなく出産される。 しかし,新生マウスの約30%は出産時から明らかな 出血が認められ,腹腔内出血で死亡することもあり, 長期生存に関しては遺伝的背景による影響が認められ た。また,メスは妊娠10日目頃子宮出血で死亡してし まう。このようなマウスを使用した種々の実験により, Fbgは凝固線溶系以外に創傷治癒 や妊娠継続 に重 要な働きをするとともに,Fbgのないマウスでは癌 の転移が少なくなることが(癌の増殖や血管増生に変 化はない)明らかになっている。 このようなFbgは入院時あるいは手術前の凝固ス クリーニング検査のひとつとして日常臨床検査として 測定される。血漿Fbgが低下する疾患・病態として, 重症肝障害による産生低下,巨大血栓症や播種性血管 内凝固症候群などによる消費亢進,蛇毒・L-aspar-