Un paradoxe et trois énigmes à propos du rôle de BRCA1 dans les cancers du sein et de l’ovaire

Plus de 50 % des formes hereditaires sont associees a une mutation germinale des genes BRCA1 ou BRCA2 (BReast CAncer 1/2). La proteine BRCA1 est exprimee de maniere ubiquitaire et joue probablement un role dans plusieurs processus fondamentaux, parmi lesquels le maintien de l'integrite du genome. Paradoxalement donc, BRCAI apparait a la fois comme un gene essentiel a la proliferation des cellules embryonnaires et comme un gene suppresseur de tumeur. Le role de BRCA1 dans la reparation de l'ADN et le maintien de l'integrite du genome est generalement reconnu. Toutefois la nature de ce role reste enigmatique. Se pourrait-il que BRCA1 soit un senseur des structures «anormales» de l'ADN, qui sont l'objet de remodelage chromatinien, y compris lors de l'heterochromatinisation? Ce modele a recu un debut de validation a l'occasion d'une publication recente selon laquelle BRCA1 contribue au maintien de l'inactivation du chromosome X, le paradigme de l'heterochromatinisation facultative. Pourquoi les cellules epitheliales des glandes mammaires et de l'ovaire sont-elles les cibles privilegiees de la tumorigenese chez les femmes porteuses de mutations germinales de BRCA1? Heriter de BRCA1 confere aux femmes un statut de susceptibilite au cancer du sein et/ou de l'ovaire. La perte de l'allele sauvage herite du parent sain (LOH), couramment observee dans les tumeurs mammaires et ovariennes primaires chez ces femmes susceptibles, represente l'evenement initiateur de la tumorigenese. Ce modele classique «a deux coups», qui suppose que les cellules heterozygotes sont « normales » jusqu'a la survenue stochastique de la LOH, reste enigmatique.