Optimale statistische Versuchsplanung dreifaktorieller Zwei-Farben-cDNA-Microarray-Experimente

In der Medizin hat mit dem rasanten Wachstum der biotechnologischen Industrie in den letzten Jahrzehnten die Erforschung von mit Genmutationen assoziierten Ursachen fur die Entstehung verschiedener Krankheitsbilder stark an Bedeutung zugenommen. Das Ziel der Durchfuhrung von Genexpressionsanalysen mit Hilfe von Zwei-Farben-cDNA-Microarray-Experimenten [1] besteht in der Identifikation von Kandidatengenen, die fur den Ausbruch einer bestimmten Erkrankung mitverantwortlich gemacht werden konnen. Langfristig sollen die hierbei gewonnenen Erkenntnisse zur Entwicklung von innovativen Medikamenten fuhren, die zur Therapie von genetisch assoziierten oder bedingten Erkrankungen verwendet werden konnen. Landgrebe et al. haben ein spezielles genspezifisches lineares Modell mit festen Effekten fur die statistische Auswertung der in Zwei-Farben-cDNA-Microarray-Experimenten generierten Genexpressionsdaten vorgeschlagen [2]. Durch eine geringfugige Modifikation dieses Modells kann zusatzlich zu den haufig betrachteten Einflussgrosen „Farbe“ und „Behandlung“ der Effekt des Faktors „Zelllinie“ auf die ermittelten Genexpressionsdaten analysiert werden. Es wird gezeigt, dass der Parametervektor des Landgrebe-Modells in dieser speziellen dreifaktoriellen Designsituation nicht unverzerrt schatzbar ist. Anschliesend werden φp-optimale Versuchsplane fur das Schatzen aller Paarvergleiche von Behandlungen, fur den Nachweis unterschiedlicher Behandlungsdifferenzen zwischen den Zelllinien, sowie fur das Schatzen des aus diesen speziellen linearen Kontrasten zusammengesetzten Vektors, konstruiert. Fur den Nachweis der φp-Optimalitat wird dabei jeweils eine generalisierte Form der von Pukelsheim eingefuhrten Aquivalenztheoreme [3] verwendet. Die erzielten Optimalitatsergebnisse sind nicht auf bestimmte Anzahlen von Arrays, Behandlungen und Zelllinien beschrankt und liefern damit allgemeingultige Optimalitatsaussagen fur das Schatzen der hier untersuchten linearen Kontraste. Bei Betrachtung der linearen Kontraste fur das Schatzen der Interaktionseffekte von Behandlungen und Zelllinien ist die gefundene Losung allerdings abhangig von der vorliegenden Beziehung zwischen der Anzahl analysierter Behandlungen und der Anzahl verwendeter Zelllinien. Die Unabhangigkeit dieser Losungen vom verwendeten Optimalitatskriterium lasst sich als Robustheitseigenschaft der konstruierten optimalen Blockplane interpretieren. Insbesondere sind diese Versuchsanlagen damit A-, D-, Eund T-optimal fur das Schatzen der betrachteten linearen Kontraste. Fur die Praxis ergeben sich aus den identifizierten optimalen Designs direkte Empfehlungen bezuglich der Wahl effizienter Versuchsanlagen fur konkrete Zwei-Farben-cDNA-MicroarrayExperimente mit vorgegebenen Anzahlen von Arrays, Behandlungen und Zelllinien. Durch die Verwendung entsprechender effizienter Versuchsplane lasst sich ein Zeitgewinn bei der praktischen Durchfuhrung dieser Experimente und damit die Einsparung finanzieller Ressourcen erwarten.