Molecular mechanisms of cholestasis

ZusammenfassungIn den letzten Jahren hat sich unser Verständnis der molekularen Mechanismen der Cholestase zunehmend vertieft. Mutationen einzelner Transportergene können angeborene Cholestasesyndrome verursachen, während bei erworbenen Cholestaseformen cholestatische Noxen (wie z. B. Medikamente, Hormone, inflammatorische Zytokine) zu einer veränderten Transporterexpression und -funktion führen. Diese Veränderungen können einerseits die Cholestase verstärken, andererseits werden so hepatoprotektive Mechanismen aktiviert und eine alternative "retrograde" Gallensäureexkretion in die systemische Zirkulation begünstigt. Dies führt zu einer gesteigerten renalen Elimination toxischer gallepflichtiger Substanzen (z. B. Gallensäuren, Bilirubin) bei Cholestase. Zusätzlich werden Gallensäuren in der Leber vermehrt entgiftet. So machen Hydroxylierung, Sulfatierung und Glucuronidierung Gallensäuren hydrophiler und damit weniger toxisch. Diese molekularen Mechanismen werden durch die Wirkung von Kernrezeptoren vermittelt. Die Aktivität dieser Rezeptoren selbst wird durch Gallensäuren, inflammatorische Zytokine, Medikamente und Hormone reguliert. Zusätzlich zu den transkriptionellen Veränderungen, werden auch ein verminderter Einbau und gesteigerter Ausbau von Transporterprotein aus der Zellmembran beobachtet. Störungen der Zellpolarität, des Zytoskeletts und der Zellkontakte sind ebenso involviert. Das genaue Verständnis dieser molekularen Veränderungen sollte es uns in Zukunft ermöglichen, neue Therapieansätze für cholestatische Lebererkrankungen zu entwickeln. Diese Therapieformen könnten darauf abzielen, eine gestörte Transporterexpression wiederherzustellen und die hepatischen Verteidigungsmechanismen gegen toxische Gallensäuren weiter zu stimulieren.SummaryRecent progress has enhanced our understanding of the pathogenesis of cholestatic liver diseases. Mutations in genes encoding for hepatobiliary transport systems can cause hereditary cholestatic syndromes and exposure to cholestatic agents (drugs, hormones, inflammatory cytokines) can lead to reduced expression and function of hepatic uptake and excretory systems in acquired forms of cholestasis. In addition to transporter changes which cause or maintain cholestasis, some alterations in transporter gene expression can be viewed as hepatoprotective mechanisms aimed at reducing intrahepatic accumulation of toxic biliary constituents such as bile acids and bilirubin. Alternative excretion of bile acids via the basolateral membrane into the systemic circulation facilitates the renal elimination of bile acids into urine. Moreover, increased bile acid hydroxylation, sulfation and glucuronidation by phase I and II metabolizing enzymes renders bile acids more hydrophilic and less toxic. These molecular changes are mediated by specific nuclear receptors which are regulated by bile acids, proinflammatory cytokines, drugs, and hormones. In addition to transcriptional changes, reduced transporter protein insertion to or increased retrieval from the cell membrane as well as other mechanisms such as altered cell polarity, disruption of cell-to-cell junctions and cytoskeletal changes are involved in the pathogenesis of cholestasis. Understanding the detailed mechanisms regulating expression of transport systems and enzymes is essential for the development of novel therapeutic agents. Such future approaches could specifically target nuclear receptors thus restoring defective transporter expression and supporting hepatic defense mechanisms against toxic bile acids.