The β-Adrenergic Receptors

Background: The β-adrenergic receptors of the myocardium play an important role in the regulation of heart function. The β-adrenergic receptors belong to the family of G-protein coupled receptors. Three subtypes have been distinguished (β1-, β2-, and β3-adrenoceptors). The receptors consist of seven membrane-spanning domains, three intra- and three extracellular loops, one extracellular N-terminal domain, and one intracellular C-terminal tail. Pathophysiology: Stimulation of β-adrenergic receptors by catecholamines is realized via the β-adrenoceptor-adenylylcyclase-protein kinase A cascade. The second messenger is the cyclic AMP (cAMP). Stimulation of the cascade caused an accumulation of the second messenger cAMP and activated via the cAMP the cAMP dependent protein kinase A (PKA) The PKA phosphorylated, beside other cell proteins, the β-adrenergic receptors. A phosphorylation of the β-adrenergic receptors caused – with exception of the β3-adrenoceptor – an uncoupling and desensitisation of the receptors. Phosphorylation via the G-protein receptor kinase (GRK or βARK) also caused uncoupling and reduced the β-adrenergic responsiveness. The uncoupling of the receptor is the prerequisite for receptor internalisation. In the process of internalisation the receptor shifted from the sarcolemma membrane into cytosolic compartments. Chronic β-adrenergic stimulation caused a down-regulation of the receptors. During this process of desensitisation the expression of the receptor on mRNA and protein level is reduced. Changing of the Receptors in the Failing Heart: In patients with dilated cardiomyopathy the β-adrenergic responsiveness of the myocard is diminished. It was shown that in these patients the expression of the β1-adrenergic receptor is reduced on the mRNA and protein level. In these patients the expression of the inhibitory G-protein Gi is increased. Furthermore, the expression of the G-protein receptor kinase is elevated. This kinase induces the uncoupling of the β-adrenergic receptors. These alterations of the β-adrenoceptor signal cascade may be induced by an elevated catecholamine release or by agonist-like autoantibodies directed against the β1-adrenergic receptor found in patients with dilated cardiomyopathy. Both, permanent stimulation with catecholamines and chronic treatment with agonistic anti-β1-adrenoceptor autoantibodies cause a reduction of the expression of the β1-adrenoceptor on mRNA and protein level in “in vitro” experiments. Moreover, an over-expression of the β1-adrenoceptor, the stimulatory Gs protein, and the protein kinase A induce detrimental alterations of the cardiac function and morphology in transgenic animals. These animals developed heart failure accompanied by an increased mortality rate.Charakterisierung: Die β-adrenergen Rezeptoren des Herzens spielen in der Regulation der Herzfunktion eine entscheidende Rolle. Diese Rezeptoren gehören zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und lassen sich in drei Subtypen (β1-, β2- und β3-Adrenozeptor) unterteilen. Die Rezeptoren bestehen aus sieben Domänen, welche die Zellmembran durchspannen, aus jeweils drei intra- und extrazellulären Schleifen, einem extrazellulären N-Terminus und einem intrazellulären C-Terminus. Pathophysiologie: Bei einer Stimulierung dieser Rezeptoren durch Katecholamine wird das Signal über die β-Adrenozeptor-Adenylylcyclase-Proteinkinase A-Kaskade in die Zelle vermittelt. Der “Second Messenger” ist das zyklische AMP (cAMP). Eine Stimulierung der Kaskade führt zu Akkumulation des cAMP und zu einer cAMP-vermittelten Aktivierung der Proteinkinase A (PKA). Die PKA prosphoryliert neben verschiedensten Zellproteinen auch β-adrenerge Rezeptoren. Eine Phosphorylierung der β-Adrenozeptoren führt, mit Ausnahme des β3-Rezeptors, zu einer Entkopplung und zu einer Desensibilisierung der Rezeptoren. Eine Phosphorylierung durch die G-Protein-Rezeptorkinase (GRK bzw. β-ARK) entkoppelt ebenfalls die Rezeptoren und führt zu einer Vemrinderung der β-adrenergen Ansprechbarkeit. Die Entkopplung des Rezeptors durch Phosphorylierung ist die Voraussetzung für die Rezeptorinternalisierung. In diesem Prozess wird der Rezeptor von der sarkolemmalen Membran in innere Kompartiments der Myozyten transloziert und so einer möglichen Stimulation entzogen. Bei einer chronischen adrenergen Stimulation werden die β-adrenergen Rezeptoren “downreguliert”. Bei dieser Art der Desensibilisierung ist die Expression der Rezeptoren auf mRNA-und Proteinebene reduziert. Veränderungen bei dilatativer Kardiomyopathie: Bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie (DCM) wurde eine verminderte β-adrenerge Ansprechbarkeit des Herzens beobachtet. In diesen Patienten konnte eine β1-Adrenozeptor-spezifische Reduktion der mRNA und des Rezeptorproteins nachgewiesen werden. Die Expression und die Aktivität des inhibitorischen G-Proteins Gi ist in diesen Patienten erhöht. Des Weiteren ist die G-Protein-Rezeptorkinase, welche die Entkopplung des β-adrenergen Rezeptors induziert, verstärkt exprimiert. Diese bei der dilatativen Kardiomyopathie beobachteten Veränderungen am β1-Adrenozeptor könnten auf eine verstärkte Katcholaminfreisetzung bzw. auf agonistisch wirkende und gegen den β1-Adrenozeptor gerichtete Autoantikörper zurückzuführen sein. Sowohl eine permanente Stimulierung mit Katecholaminen als auch eine chronische Applikation von β1-Adrenozeptor-Autoantikörpern führen in vitro zu einer reduzierten Expression der β1-adrenergen Rezeptoren. Eine Überexpression des β1-Adrenozeptors, des stimulatorischen Gs-Proteins und der PKA führen in transgenen Tiermodellen zu Veränderungen der Herzfunktion und Morphologie, die bei diesen Tieren zu einer Herzinsuffizienz und zu einer erhöhten Mortalität führen.